外汇托管平台排名图5. Candida albicans培养上清降低细菌负荷编者按：肝脏衰竭动作环球宏大民众卫生困难，其高去逝率与庞大发病机制永远困扰临床。近年来，“肠-肝轴”外面的长远开展为肝衰竭讨论供应了新视角，而肠道菌群及其代谢产品正在肝衰竭产生开展中的合头感化更是备受眷注。
近年来，南方医科大学顾鹏教化团队聚焦“肠-肝轴”焦点术制，长远寻找肠道菌群代谢与肝衰竭的相合，合联讨论体例揭示了肠菌代谢错杂与肝衰竭的相合机制，并提出了针对性的干与政策，为这一阴毒疾病的临床调养供应了全新思绪。指日，正在“第五届南香庙门脉高压论坛”上，顾鹏教化就“肠菌代谢与肝脏衰竭”合联话题举办了精粹的学术陈说。邦际肝病特将陈说实质整顿如下，以飨读者。
肝衰竭是肝细胞受到广大、紧张损害，机体代谢性能紧张错杂而闪现的临床归纳征，按发病过程可分为急性（ALF）、亚急性（SALF）、慢加急性（ACLF）及慢性（CLF）四类，诱因涵盖肝炎病毒、肝毒性物质、脓毒症等。环球时兴病学数据显示，肝病每年导致超200万人去逝，位列环球第11大死因、第15大致残疾病；我邦动作肝病仔肩最重的邦度，肝衰竭合联去逝率高达70%-80%，赶上五分之一生齿受肝病影响，防治事势极为厉酷。
肝衰竭具有起病急、起色速、病死率高的特性，其调养向来是临床面对的宏大困难。守旧意见众聚焦于肝脏自身的病理毁伤，但近年来越来越众的证据标明，肠道微生态失衡与肝衰竭的产生开展亲切合联。机制上，肠道菌群可以通过两种途径影响肝脏：一是细菌直接易位至门静脉体例，激活肝脏免疫炎症反响；二是通过代谢产品（如短链脂肪酸、氨、胆汁酸衍生物等）间接调控肝脏稳态。基于此，微生态医治已成为肝病干与的主要宗旨，增加有益的肠道菌群及菌群代谢产品是延缓肝病起色的主要途径[1-2]。
为进一步解析肠菌代谢正在肝衰竭中的完全感化机制，并斥地可转化的干与妙技，顾鹏教化团队缠绕脓毒症合联肝毁伤、代谢格外合联肝毁伤及衰老合联感化性肝毁伤三大场景，展开了系列原创性讨论[3-5]。
脓毒症是肝衰竭的主要诱因，其激发的全身炎症反响常导致肝脏、肺部等众器官衰竭。顾鹏教化团队起首聚焦脓毒症患者肠道真菌群落改观，通过病例比较讨论发明，细菌性脓毒症患者体内白色念珠菌（Candida albicans）品貌较强壮人明显消重（图1），这一不同为后续机制寻找供应了合头线索。
图1. 比拟强壮人，细菌性脓毒症患者体内Candida albicans品貌彰彰裁减
为进一步验证白色念珠菌对细菌性脓毒症的影响，团队使用盲肠结扎穿孔术（CLP）构修脓毒症小鼠模子（图2），并采用两种广大运用的共生白色念珠菌菌株，即ATCC 10231和ATCC MYA-2876（SC 5314）举办径物测验。数据显示，赐与白色念珠菌培植上清干与后，模子鼠的存在时代明显拉长（图3）；肝脏和肺部毁伤有所刷新，血清ALT、AST和细胞因子（TNF-α和IL-6）水准彰彰裁减（图4）。另外，白色念珠菌培植上清还可消重轮回和肝脏的细菌负荷，巩固体外巨噬细胞吞杀菌材干，满堂缓解细菌性脓毒症的众器官毁伤（图5）。
图5. Candida albicans培植上清消重细菌负荷，巩固巨噬细胞吞杀菌材干
讨论职员通过代谢组学讨论筛选出白色念珠菌上清中明显富集的合头代谢物——苯丙酮酸（PPA，图6），进一步体外测验验证数据显示，外源性增加PPA可复现白色念珠菌上清的珍爱成就，即拉长脓毒症动物存在时代、减轻减轻肺部+肝脏毁伤以及消重外周血、腹腔灌洗液和肝脏中细菌负荷（图7）。而通过上调（基因工程真菌）和下调（裁减底物）上清中PPA的水准，也证实了白色念珠菌上清的珍爱感化依赖于PPA（图8）。
机制层面，讨论职员发明，巨噬细胞是PPA正在脓毒症中阐述珍爱感化的合头点（图9）。PPA可直接与巨噬细胞中的寂然医治卵白2（SIRT2）联合，通过激活SIRT2/G6PD/NADPH信号轴，扩充SIRT2依赖性活性氧的发生并杀灭细菌。
1型酪氨酸血症是一种由酪氨酸代谢格外所导致的遗传代谢性疾病，未取得实时有用调养的患者极易惹起肝衰竭。基于此，顾鹏教化团队基于肠菌代谢通途，构修了可高效降解酪氨酸的工程菌EcN-HT，即以益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）为载体，导入酪氨酸降解合头基因hpaBC和tyrP，使工程菌具备不断代谢酪氨酸的材干（图11），且降解效力呈剂量依赖性（图12）。
动物测验结果显示，EcN-HT能够急迅消重小鼠肠道中酪氨酸水准，同时EcN-HT能够正在1型酪氨酸血症小鼠模子（Fah-KO）中激动高水准酪氨酸的降解（图13）；而正在Fah-KO小鼠模子中，EcN-HT闪现出明显的肝珍爱感化，不管短期干与（28天），照旧永远干与（70天），EcN-HT工程菌均可挽救Fah-KO小鼠致死性肝毁伤外型（图14）。
图14. EcN-HT细胞可挽救Fah-KO小鼠致死性肝毁伤外型（短期+永远测验）
肝脏转录组说明显示EcN-HT能够有用刷新Fah-KO小鼠的肝脏代谢与炎症状况。另外，安适性评估显示，EcN-HT不会移位至肠外器官，也不会惹起肠外器官的毁伤，为临床转化奠定根本。
暮年人肝衰竭发病率高，且感化后预后差。顾鹏教化团队通过20月龄衰老少鼠与3月龄年青小鼠的比较讨论发明，衰老少鼠感化后，肝脏毁伤水平明显更重，72小时去逝率也明显高于年青小鼠；而将年青小鼠或人的肠道菌群移植给衰老少鼠后，其肝脏ALT水准和去逝率均彰彰消重，标明肠道菌群是影响衰老合联感化性肝毁伤的合头要素（图16）。
随后，团队通过测序筛选发明衰老少鼠肠道中古氏副拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii）品貌较低；增加活的古氏副拟杆菌（1×109 CFU/mL）后，衰老少鼠感化后的去逝率、肝脏细菌负荷均彰彰消重（图17）。代谢组学说明显示，古氏副拟杆菌培植上清中芹菜素水准明显升高。同时，外源性增加芹菜素（10 mg/kg）可复现古氏副拟杆菌的珍爱成就，消重衰老少鼠去逝率（图18）。进一步机制讨论证据，AmpB是古氏副拟杆菌合成芹菜素的合头基因，敲除AmpB后，古氏副拟杆菌的珍爱感化消散；芹菜素可靶向联合巨噬细胞FGR卵白，进而激活Vav1-Rac1/CDC42-Arp2/3通途，巩固巨噬细胞的吞噬感化，从而巩固细菌拔除材干。
肠道菌群代谢错杂是肝衰竭产生开展的焦点驱动力之一，其通过败坏肠屏蔽、激发炎症风暴及代谢毒素蓄积等机制，加剧肝脏毁伤并酿成恶性轮回。长远解析肠菌代谢产品的调控感化，为斥地靶向干与政策供应了科学依照。粪菌移植、益生菌干与及代谢产品医治等手段已闪现出临床潜力，希望成为肝衰竭归纳调养的主要构成一面。跟着机制讨论的长远和精准医疗工夫的开展，靶向肠菌代谢的调养政策将为肝衰竭患者带来新的存在指望，鞭策肝病调养从“肝脏核心”向“肠-肝轴协同调控”形式转动。
1.中华防备医学会微生态学分会. 中邦微生态医治剂临床利用专家共鸣(2020版)[J]. 中华临床感化病杂志, 2020.
2.中华医学会感化病学分会肝衰竭与人工肝学组, 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊治指南(2024年版)[J].中华肝脏病杂志，2025.
博士，南方医科大学高宗旨引进人才。聚焦肠菌代谢与器官性能窒碍展开讨论。讨论劳绩颁发正在J Hepatol，Cell Mol Immunol，Adv Sci，Cell Host Microbe，Acta pharmacol Sin等邦外里顶尖期刊。主办正在研邦度级及省部级项目6项，承担广东省病理心理学会血汗管专委会委员，Penomics期刊青年编委及众本SCI期刊审稿人。
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